Презентация компании
Лицензии и сертификаты
Скачайте наш прайс-лист

Карбапенемы при осложненных интраабдоминальных инфекциях: Что определяет показания и выбор препарата?

В статье приведены национальные данные по эпидемиологии устойчивости к антибиотикам аэробных грамотрицательных возбудителей осложненных интраабдоминальных инфекций. На основании этих сведений даны рекомендации по выбору антимикробных препаратов с учетом стратификации пациентов по факторам риска присутствия резистентных возбудителей для повышения адекватности стартовой эмпирической антибактериальной терапии.


Версия для печати

Карбапенемы при осложненных интраабдоминальных инфекциях: что определяет показания и выбор препарата?

А.В. Голуб1, С.А. Рачина2, А.А. Петров2,3

Кафедра общей хирургии с курсом хирургии ФДПО

 ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, Смоленск,
Кафедра внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики
  ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»,
ГБУЗ «Городская клиническая больница №64 Департамента здравоохранения г.Москвы.

В статье приведены национальные данные по эпидемиологии устойчивости к антибиотикам аэробных грамотрицательных возбудителей осложненных интраабдоминальных инфекций. На основании этих сведений даны рекомендации по выбору антимикробных препаратов с учетом стратификации пациентов по факторам риска присутствия резистентных возбудителей для повышения адекватности стартовой эмпирической антибактериальной терапии.

Ключевые слова. Интраабдоминальные инфекции, перитонит, антибиотикорезистентность, карбапенемы, Enterobacteriaceae, P. aeruginosa. Клин.фармакол. тер., 2017, 26 (2), 13-19.  

Возбудители осложненных интраабдоминальных инфекций и их чувствительность к антибиотикам. 

Устойчивость возбудителей инфекционных заболеваний к антимикробным препаратам (АМП) часто приводит к неэффективности проводимой терапии, что в случае с осложненными хирургическими инфекциями сопровождается особо высоким риском неблагоприятного исхода [1]. На фоне привычных сообщений об устойчивости представителей нозокомиальной флоры, в последнее время все чаще начала появляться настораживающая информация о росте резистентности к антибиотикам и среди внебольничных грамотрицательных возбудителей, что послужило стимулом к началу глобальной программы ее мониторинга [2]. Сегодня исследование SMART (Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends), в котором к 2012 г. принимали участие около 200 центров по всему миру, дает информацию о глобальной эпидемиологии и динамике устойчивости аэробных грамотрицательных возбудителей внебольничных и нозокомиальных интраабдоминальных инфекций (ИАИ) [3].

Тем не менее, только локальные данные об эпидемиологии резистентности в конкретном географическом регионе и даже стационаре имеют ключевое прикладное значение, позволяющее использовать их в повседневной клинической практике. НИИ антимикробной химиотерапии Смоленского государственного медицинского университета и Научно-методический центр по мониторингу антибиотикорезистентности Минздрава России инициировали и провели российскую часть исследования SMART в режиме пилотного, а затем и полноценного исследовательского проекта [4,5]. Сутью последнего было проведение проспективного многоцентрового микробиологического исследования клинического материала, полученного от пациентов с осложненными внебольничными и нозокомиальными ИАИ (перитонитом), с выделением и последующей идентификацией возбудителей. Материалом для изучения служили взятые интраоперационно перитонеальная жидкость, желчь и биоптаты из брюшной полости и полости таза, а также кровь, т.е. выделенные микроорганизмы были гарантированно получены из истинных очагов инфекции.

В 2010-2013 гг. от пациентов из стационаров 21 города 6 Федеральных округов России было выделено 1908 штаммов грамотрицательных возбудителей, в том числе 357 (18,7%) – от пациентов с внебольничными ИАИ и 1551 (81,3%) – от пациентов с нозокомиальными ИАИ. Представители энтеробактерий были самыми частыми возбудителями ИАИ (91,3% при внебольничных и 54,7% при нозокомиальных ИАИ) (рис. 1,2). 



Считаем нужным обратить внимание на различную структуру возбудителей инфекций в зависимости от места их развития. Так, в случае внебольничного происхождения инфекции доля синегнойной палочки составляла менее 9%, в то время как при нозокомиальных инфекциях доля неферментирующих микроорганизмов (Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii) вплотную приблизилась к половине и достигла 45,3%. Подобные различные соотношения возбудителей в этиологическом пейзаже необходимо учитывать для адекватного выбора стартового режима антибактериальной терапии (АБТ), о чем и пойдет речь в дальнейшем.

Продукция бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) определялась у 45,4% энтеробактерий, большинство из которых (92,6%) было представлено нозокомиальными штаммами. Таким образом, частота продукции БЛРС внебольничными и нозокомиальными штаммами составила 11,9 и 58,3%, соответственно. Частота продукции БЛРС отдельными видами энтеробактерий закономерно зависела от места возникновения инфекции (рис. 3). Для наиболее частых возбудителей – Escherichia coli и Klebsiella spp. этот показатель для внебольничных/нозокомиальных штаммов составил 11,4/60,9% и 15,4/64,6%, соответственно.

Неоднородные БЛРС (TEM, SHV, CTX-M) способны разрушать все пенициллины и цефалоспорины (ЦС), а их продукция, как правило, является предиктором множественной устойчивости и к другим важнейшим классам АМП – фторхинолонам (ФХ) и аминогликозидам (АГ). Необходимо учитывать и то, что получившие широкое распространение в составе комбинированных АМП ингибиторы бета-лактамаз (клавулановая кислота, тазобактам, сульбактам) во многих случаях оказываются клинически неэффективными в отношении БЛРС. Таким образом, in vitro активность всех, за исключением карбапенемов и тигециклина, антибиотиков в отношении внебольничных штаммов энтеробактерий в значительной степени зависела от продукции БЛРС (табл. 1).

ТАБЛИЦА 1. Чувствительность внебольничных штаммов энтеробактерий к АМП

АМП

Чувствительность, %

 

Все

БЛРС+

Амикацин

94,7

57,9

Амоксициллин/клавуланат

71,9

18,4

Ампициллин

42,2

2,6

Цефепим

90,3

23,7

Цефотаксим

83,6

2,6

Цефтазидим

87,1

7,9

Ципрофлоксацин

83,6

31,6

Эртапенем

98,1

94,7

Гентамицин

81,8

21,1

Левофлоксацин

81,8

44,7

Меропенем

100

100

Пиперациллин/тазобактам

87,7

52,6

Тигециклин

99,4

97,4

Ко-тримоксазол

74,8

36,8

Чувствительность нозокомиальных изолятов энтеробактерий была в целом существенно ниже чувствительности протестированных внебольничных штаммов ко всем АМП, за исключением карбапенемов и тигециклина (табл. 2).

ТАБЛИЦА 2. Чувствительность нозокомиальных штаммов энтеробактерий к АМП

АМП Чувствительность, %     

Все

БЛРС+

БЛРС-

Амикацин

72,6

53,9

98,8

Амоксициллин/клавуланат

38,0

13,2

73,2

Ампициллин

17,8

0,4

42,6

Цефепим

46,9

10,9

97,4

Цефотаксим

39,9

2,1

92,7

Цефтазидим

45,1

8,1

96,8

Ципрофлоксацин

50,7

23,2

89,2

Эртапенем

94,0

91,2

98,8

Гентамицин

47,6

19,0

87,7

Левофлоксацин

53,6

29,8

89,0

Меропенем

100

100

100

Пиперациллин/тазобактам

61,1

39,9

90,9

Тигециклин

89,8

86,3

94,6

Ко-тримоксазол

53,5

37,2

77,2

Характерной особенностью грамотрицательных неферментирующих бактерий (P. aeruginosa и A. baumannii) была крайне низкая частота чувствительности ко всем классам АМП. Наибольшую активность (до 100%) в отношении внебольничных штаммов сохраняли карбапенемы. Колистин оказался самым активным in vitro препаратом в отношении нозокомиальных изолятов.

В свете возрастающей проблемы устойчивости неферментирующих бактерий ко всем классам антибиотиков и отсутствия гарантированно активных в отношении этих патогенов препаратов, необходимо находить новые способы повышения активности АМП. Одним из таких подходов является продленная инфузия карбапенемов (справедливо для препаратов, стабильных в растворе). В результате, согласно данным исследования SMART-Россия, доля потенциально чувствительных штаммов градиентно возрастает с 15,5 до 36,3 и 44,1%, соответственно.

Выбор АМП для стартовой эмпирической терапии осложненных ИАИ.  

Наряду с хирургическим вмешательством, направленным на радикальное удаление источника инфекции или его адекватное дренирование, ранняя стартовая эффективная АБТ является неотъемлемым условием успешного лечения пациентов с осложненными хирургическими инфекциями. При этом этиологическая направленность АБТ остается основополагающим принципом рационального использования АМП. Иными словами, спектр препарата (или комбинации препаратов) для стартовой эмпирической терапии должен включать абсолютное большинство типичных возбудителей инфекции в данной анатомической области. Неотъемлемым условием сегодняшнего дня является и способность АМП к преодолению присутствующих механизмов устойчивости возбудителей.

В 2005 году стали доступны первые результаты глобальной программы SMART, свидетельствующие о реальной серьезности проблемы, связанной со способностью к продукции БЛРС энтеробактериями, в том числе при внебольничных инфекциях. Так, при исследовании 3134 штаммов грамотрицательных микроорганизмов, полученных в 40 центрах 17 стран в 2002 г. (82% которых было представлено энтеробактериями), продукция БЛРС была выявлена у 7% изолятов E. coli, 13% - K. pneumonia и 18% - Enterobacter spp., что делало их устойчивыми не только к ЦС и ингибиторозащищенным аминопенициллинам (ИЗП), но ассоциированно и к ФХ и АГ [2]. При исследовании 4711 и 3030 штаммов, собранных в 76 и 43 центрах 13 и 31 страны по всему миру в 2005 и 2008 гг., соответственно, продукция БЛРС среди E. coli и K. pneumoniae составила уже около 12 и 18%, соответственно [8,9]. В целом, более поздние сообщения из отдельных регионов подтверждали стойкую тенденцию к росту частоты продукции БЛРС энтеробактериями с усугублением негативной ситуации в странах Южно-африканского и Азиатско-тихоокеанского регионов [3,10].

Согласно цитируемым выше данным, основными возбудителями ИАИ в России среди грамотрицательных микроорганизмов являются энтеробактерии. Устойчивость внебольничных штаммов к АГ, ФХ и ЦС III-IV составила более 15%, а для ИЗП – более 25%, что не позволяет проводить эмпирическую терапию указанными классами антибиотиков всем пациентам [11]. Устойчивость нозокомиальных штаммов энтеробактерий к этим же АМП составила от 49,3% до 62,0%, соответственно, что делает полностью неадекватным их эмпирическое использование при развитии осложненных ИАИ в стационаре.

Наиболее активными в отношении всех энтеробактерий антибиотиками (вне зависимости от факта выработки БЛРС и условий развития инфекции) были карбапенемы, а также тигециклин. Применение эртапенема более предпочтительно при внебольничных перитонитах в свете меньшей этиологической значимости неферментирующих бактерий, в то время как карбапенемы второй группы (дорипенем, имипенем, МЕРОПЕНЕМ) следует зарезервировать для нозокомиальных ИАИ с высокой вероятностью присутствия в качестве возбудителей синегнойной палочки и ацинетобактера.

Поскольку среди нозокомиальных штаммов грамотрицательных неферментирующих возбудителей была достаточно широко распространена устойчивость ко всем классам АМП, конкретные рекомендации по терапии таких инфекций могут быть предложены только на уровне отделения/стационара с учетом локальных данных по чувствительности указанных микроорганизмов. Единственным препаратом с высокой (более 90%) активностью в отношении протестированных штаммов P. aeruginosa и Acinetobacter spp. был полимиксин Е. Однако, несмотря на высокую активность in vitro, широко использовать полимиксин для монотерапии ИАИ не представляется возможным ввиду его недостаточно высокой клинической эффективности и определенных проблем с профилем безопасности [12].

Стратификация пациентов по факторам риска присутствия резистентных возбудителей как механизм повышения эффективности стартовой эмпирической АБТ.

С учетом современных реалий широкого распространения поли- и экстремально резистентных возбудителей с особой остротой встает вопрос выбора адекватной эмпирической АБТ не только тяжелых жизнеугрожающих инфекций нозокомиального происхождения, но и внебольничных инфекций. В данном аспекте целесообразным представляется стратификация пациентов на группы по факторам риска наличия полирезистентных микроорганизмов в качестве возбудителей инфекций. Такой подход позволяет более достоверно оценить риски, связанные с устойчивостью патогенов, и с самого начала сделать выбор в пользу препаратов, способных преодолеть основные механизмы резистентности, снизив тем самым риск терапевтической неудачи. Ключевыми параметрами стратификации пациентов могут быть возраст, недавняя АБТ, предшествующий (текущий) контакт с системой здравоохранения (госпитализация, дневной стационар и стационар на дому, диализ и т.п.), а также наличие серьезной сопутствующей патологии [11].

К пациентам 1-го типа (минимальный риск присутствия резистентных возбудителей) можно отнести следующих:

  • пациенты молодого возраста без серьезных сопутствующих заболеваний;
  • отсутствие АБТ в предшествующие 90 дней;
  • не было предшествующего контакта с системой здравоохранения.

Ко 2-му типу (с вероятным наличием резистентных возбудителей – БЛРС-продуцирующих энтеробактерий) можно отнести лиц со следующими характеристиками:

  • пожилой возраст (старше 65 лет) и сопутствующая (в том числе множественная) патология;
  • АБТ в анамнезе (в предшествующие 90 дней);
  • наличие контакта с системой здравоохранения в анамнезе (госпитализация, дневной стационар и стационар на дому, диализ), но без инвазивных процедур.

У пациентов 3-го типа чрезвычайно высок риск выделения резистентных (БЛРС-продуцирующие энтеробактерии) и полирезистентных (P. aeruginosa и A. baumannii) возбудителей. К этой группе относятся:

  • пациенты с тяжелой сопутствующей патологией (в том числе хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет, нейтропения, СПИД и другие иммунодефициты);
  • АБТ в анамнезе (в предшествующие 90 дней);
  • текущая длительная госпитализация и/или инфекция, возникшая после инвазивных процедур в стационаре.

Предлагаемый подход к повышению адекватности эмпирической АБТ является универсальным для любой инфекционной патологии и согласуется с приведенными данными по чувствительности возбудителей осложненных ИАИ в России. Так, для пациентов 1-го типа в ряде регионов все еще может быть допустимым назначение ИЗП или классических комбинаций ФХ или ЦС III-IV с метронидазолом.

У пациентов 2-го типа существенно возрастает риск наличия БЛРС-продуцирующих энтеробактерий. В таком случае будет оптимальным выбор карбапенема без антисинегнойной активности (эртапенема) или тигециклина.

Наибольшую клиническую проблему могут представлять пациенты 3-го типа. Под термином «полирезистентные» возбудители, как правило, подразумевают не только БЛРС-продуцирующие энтеробактерии, но и неферментирующие грамотрицательные возбудители, такие как синегнойную палочку и ацинетобактер. Круг антимикробных препаратов, способных преодолеть уже возникшие механизмы резистентности неферментирующих возбудителей, крайне ограничен. Ключ к повышению адекватности эмпирической АБТ у таких пациентов лежит в плоскости знания локальных особенностей эпидемиологии устойчивости возбудителей и назначении карбапенемов второй группы (МЕРОПЕНЕМ) в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии.

Заключение

Подводя итог вышесказанному, с учетом национальных данных по чувствительности грамотрицательных возбудителей осложненных ИАИ к АМП, можно сделать вывод о следовании России в фарватере мировой тенденции стремительного роста резистентности микроорганизмов. В целях снижения темпов роста устойчивости возбудителей инфекций к антибиотикам глобально и на местах необходимо придерживаться принципов рационального использования этого класса лекарственных средств, что является неотъемлемой частью программ надзора за применением АМП [11]. Для решения текущей задачи повышения адекватности эмпирической терапии пациентов с осложненными ИАИ следует ориентироваться на локальные (или национальные) данные о чувствительности возбудителей к антибиотикам и широко использовать метод стратификации пациентов по факторам риска наличия резистентных возбудителей.

Следуя данной методологии, карбапенемы 2-й группы (МЕРОПЕНЕМ) следует рекомендовать для стартовой эмпирической терапии пациентам 3-й группы с высоким риском наличия БЛРС-продуцентов и полирезистентных грамотрицательных возбудителей осложненных ИАИ. При этом наличие локальной микробиологической лаборатории и рутинная практика мониторинга эпидемиологии резистентности возбудителей будет стимулировать более широкое внедрение в рутинную практику деэскалационной терапии. Последняя, как известно, является действенным способом снижения селективного давления карбапенемов на микроорганизмы и сокращения затрат лечебных учреждений.

В Узбекистане с 2016 года ИП ООО «ATM SANITA PHARMA» зарегистрировало и наладило выпуск препарата Меропенем 500 мг, 1000мг в форме порошка для приготовления инъекционного раствора.

1. Carlet J, Bouhaja B, Bleriot J, Dazza F. Injections peritoneales postoperatoires. In: L`infection en reanimation. Regnier B., Brun-Buisson C. (eds). Masson, Paris, 1988; 126-138.

2. Chow JW, Satishchandran V, Snyder TA, et al. In vitro susceptibilities of aerobic and facultative gram-negative bacilli isolated from patients with intra-abdominal infections worldwide: the 2002 Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART). Surg Infect 2005;6:439-48.

3. Sheng W, Badal RE, Hsueh P, et al. Distribution of extended-spectrum β-lactamases, AmpC β-lactamases, and carbapenemases among Enterobacteriaceae isolates causing intra-abdominal infections in the Asia-Pacific region: results of the Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART). Antimicrob Agents Chemother 2013;57:2981-8.

4. Голуб А.В., Дехнич А.В., Козлов Р.С. Антибактериальная терапия осложненных интраабдоминальных инфекций: от чего зависит успех? Клин микробиол антимикроб химиотер 2011;13:158-63.

5. Козлов Р.С., Голуб А.В., Дехнич А.В. и др. Антибиотикорезистентность грамотрицательных возбудителей осложненных интраабдоминальных инфекций в России. Клин микробиол антимикроб химиотер 2015;17:227-34.

6. Hawser S, Hoban D, Bouchillon S, et al. Antimicrobial susceptibility of intra-abdominal gram-nagative bacilli from Europe: SMART Europe 2008. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2011;30:173-9.

7. Baquero F, Hsueh PR, Paterson DL, et al. In vitro susceptibilities of aerobic and facultatively anaerobic gram-negative bacilli isolated from patients with intra-abdominal infections worldwide: 2005 results from Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART). Surg Infect 2009;10:99-104.

8. Brink AJ, Botha RF, Poswa X, et al. Antimicrobial susceptibility of gram-negative pathogens isolated from patients with complicated intra-abdominal infections in South African hospitals (SMART study 2004-2009): impact of the new carbapenem breakpoints. Surg Infect 2012;13:43-9.

9. Козлов Р.С., Голуб А.В. Стратегия использования антимикробных препаратов как попытка ренессанса антибиотиков. Клин микробиол антимикроб химиотер 2011;13:322-34.

10. Kelesidis T, Falagas ME. The safety of polymyxin antibiotics. Expert Opin Drug Saf 2015;14:1687-701.


Возврат к списку